A no

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 12010 (2022) Citar este artículo

1374 Accesos

2 citas

2 Altmetric

Detalles de métricas

El control de la temperatura del producto durante la liofilización es fundamental, especialmente durante la etapa de desarrollo del proceso, ya que el producto final puede verse afectado si la temperatura del proceso supera un valor umbral. Además, el control de la temperatura in situ del producto brinda la capacidad de crear un proceso de liofilización de circuito cerrado optimizado. Si bien los termopares convencionales pueden rastrear la temperatura del producto, son invasivos, se limitan a una medición de un solo punto y pueden alterar significativamente el comportamiento de congelación y secado del producto en el vial monitoreado. Este trabajo ha desarrollado una nueva metodología que combina la monitorización de temperatura no invasiva y la modelización integral. Permite la reconstrucción precisa del perfil de temperatura completo del producto dentro del vial durante el proceso de liofilización. La metodología propuesta se valida experimentalmente combinando los datos recopilados de forma inalámbrica de los sensores con las simulaciones multifísicas avanzadas. La sonda de detección de temperatura multipunto inalámbrica flexible se produce utilizando técnicas de microfabricación y se coloca fuera del vial, lo que permite una extracción precisa de la temperatura del producto.

La liofilización, o liofilización, es un proceso bien establecido y de uso común que se desarrolla para preservar la estructura original de productos biológicos y farmacéuticos sensibles al calor (por ejemplo, anticuerpos, péptidos, vacunas) para un almacenamiento y envío más manejables a largo plazo. . La liofilización implica la eliminación del hielo de un producto congelado a baja presión mediante un proceso de sublimación. Según el informe "Mercados y mercados" (https://perma.cc/Z34R-6WX2), se espera que el mercado global de liofilización alcance los $7300 millones para 2025, de $4900 millones en 2020, a una tasa de crecimiento anual compuesta. (TCAC) de 8,2%. Como se informó en 1, aproximadamente el 50 % de los nuevos medicamentos inyectables/infusibles aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en los últimos años se fabricaron en forma de polvo estéril que requería liofilización o una tecnología de secado similar.

Normalmente, el proceso de liofilización se divide en tres etapas o pasos: congelación, secado primario y secado secundario. En la etapa de congelación, la solución está completamente congelada. En el paso de secado primario, se reduce la presión de la cámara, mientras se suministra calor al material para que el agua se sublime. Durante esta etapa, la mayor parte del contenido de agua se sublima. El paso de secado secundario tiene como objetivo eliminar el agua unida. En esta fase, la temperatura del estante aumenta más que en la fase de secado primario para romper cualquier interacción fisicoquímica entre las moléculas de agua y el material congelado. La temperatura del producto no debe exceder un valor umbral durante todo el proceso, particularmente durante la etapa de secado primario. Este valor umbral es una característica del producto específico que se liofiliza. Para productos amorfos, a menudo se relaciona con la temperatura de transición vítrea del producto seco. Si se excede la temperatura umbral, el producto seco final puede colapsar, lo que resulta en atributos de mala calidad, como un mayor contenido de humedad que conduce a una degradación más rápida, un tiempo de reconstitución más prolongado o una apariencia inaceptable.

El monitoreo preciso de la condición del proceso no solo está relacionado con la temperatura umbral, sino que también es necesario para aliviar las variaciones del proceso de máquina a máquina y de ejecución a ejecución. Por ejemplo, el coeficiente de transferencia de calor de un vial y el perfil de temperatura resultante son sensibles a las variaciones entre diferentes liofilizadores y la distribución espacial de los viales dentro de un liofilizador determinado. Aunque tales diferencias pueden ser menos significativas en experimentos a escala de laboratorio, pueden causar complicaciones considerables en máquinas de nivel de producción.

La inserción de termopares (TC) de calibre fino en miniatura dentro de la solución que se va a liofilizar es la práctica estándar de la industria en la actualidad2. En este trabajo se insertaron TC en el vial, afectando al producto durante el secado. Esto se debe a que la distribución térmica dentro del producto se ve alterada por la conductividad térmica relativamente alta de los hilos metálicos de los TC con respecto a la conductividad del vidrio. Además, cuando un TC entra en contacto directo con el material de secado, actúa como un sitio de nucleación, alterando así el proceso de nucleación. Esto puede conducir a una estructura diferente de la torta congelada3,4,5. De hecho, Bosca et al.6 señalaron que el efecto es insignificante para sensores pequeños; sin embargo, todavía se pueden observar diferencias en el comportamiento de secado en los viales con y sin TC. Además, cabe indicar que los termopares convencionales miden la temperatura solo en puntos específicos, que no necesariamente representan todo el volumen del producto. Esto da como resultado una medición correcta de la temperatura del producto solo para una parte de la etapa de secado primario7. Además, la posición de un termopar dentro de un vial afecta fuertemente la lectura de temperatura. Demichela et al. mencionó que los errores operativos en el posicionamiento del termopar podrían causar incertidumbres no triviales en la medición de la temperatura8. A pesar de estos problemas, los TC convencionales se utilizan comúnmente para estimar parámetros de interés que no se pueden medir directamente, como la posición y la temperatura del frente en movimiento9,10.

Se han propuesto enfoques más avanzados para controlar la temperatura del producto de los viales individuales durante el proceso de liofilización. Oddone et al.11 propusieron un método de monitoreo de temperatura no invasivo con termopares de película delgada (TFTC) impresos en la pared exterior. Se utiliza un modelo térmico simplificado para la desconvolución de la temperatura de la pared del vial a la temperatura del producto. En este trabajo se identificaron los parámetros de deconvolución utilizados en el proceso a partir de la temperatura interior medida por un termopar convencional; sin embargo, dicho modelado puede estar sesgado por la presencia del termopar12. Nuestro trabajo anterior13 propuso una solución inalámbrica basada en electrónica de detección de baja potencia para medir la temperatura del producto. Este enfoque resuelve el problema del calentamiento inducido por TC al tiempo que permite la medición directa del producto. Sin embargo, la detección es invasiva y puede interferir con el comportamiento de liofilización.

Hay varias soluciones no invasivas para las mediciones de temperatura reportadas en la literatura. Uno de ellos son los sensores de fibra óptica (OFS)14 que pueden fusionarse en el fondo del vial y usarse de forma no invasiva. Otra solución es un método de termopar pulverizado15 que incluye conjuntos de sensores. Cabe mencionar el sistema de interrogación remota de temperatura (TEMPRIS)16 que funciona de forma remota recibiendo la energía del campo electromagnético. Uno de los últimos trabajos de Lietta17 describe el uso de la termografía infrarroja para monitorizar un proceso de liofilización de viales. Los principales inconvenientes de los OFS son la complejidad de las manipulaciones necesarias para fusionar la fibra de vidrio en el fondo del vial y la imposibilidad de carga automática, mientras que el termopar pulverizado también implica un procedimiento de fabricación complejo. El método de termografía infrarroja requiere la instalación de una cámara térmica IR dentro del liofilizador y solo puede medir la temperatura de los viales que se encuentran frente a ella. La principal desventaja de TEMPRIS es el gran tamaño de una sonda invasiva. Finalmente, Barresi18 describió el concepto de "frasco inteligente" utilizando lecturas de termopares desde el costado del frasco para reconstruir la temperatura dentro del frasco.

El modelado del proceso de liofilización en un vial se ha ido desarrollando durante las últimas tres décadas. Pikal19 y Millman20 han estado investigando el proceso de liofilización en un vial y desarrollaron modelos numéricos unidimensionales. Posteriormente, Mascarencas21 y Sheehan22 desarrollaron modelos de elementos finitos y multidimensionales para el modelado de secado primario y secundario. En 2011, Koganti23 utilizó el modelado para construir el espacio de diseño de la etapa de secado primario del proceso de liofilización. Shivkumar24 desarrolló una herramienta de simulación de secado primario, generación de espacio de diseño y optimización de procesos. En uno de los trabajos recientes, Ravnik et al. propuso un modelo numérico 1D para simular el proceso de transferencia de calor y difusión de vapor en un vial25 con captura precisa de los niveles de temperatura dentro del material de secado. El modelo demostró un acuerdo razonablemente bueno con los resultados experimentales.

Este artículo presenta una nueva tecnología de termopar virtual que permite un enfoque de medición robusto, totalmente inalámbrico y no invasivo que supera las principales limitaciones antes mencionadas. Esta tecnología consta de tres partes principales: (a) las sondas de detección multipunto flexibles no invasivas que se conectan externamente a los viales, (b) la electrónica inalámbrica de baja potencia que lee y transmite datos de forma inalámbrica, y (c) el 2D modelo numérico que traduce el perfil de temperatura medido desde la pared del vial a la temperatura real del producto en cualquier punto durante el proceso de secado primario. Este estudio demuestra que el método propuesto se puede utilizar de manera eficaz para el control no invasivo en tiempo real de la dinámica de secado y la temperatura del producto durante el proceso de liofilización.

El sistema de seguimiento inalámbrico no invasivo ha sido diseñado para monitorear un proceso de liofilización en todo el lote con una interacción casi nula con el producto real. Lo estamos logrando monitoreando la temperatura en varios lugares y rastreando el frente de sublimación del proceso de liofilización. Este método se basa en (a) colocar sondas de detección de temperatura flexibles en el exterior del vial y (b) usar una simulación multifísica para extraer la temperatura del producto dentro del vial.

Prototipo de sonda de detección multipunto de temperatura flexible: (a) esquemática y (b) prototipo real. Los sensores se acoplan a viales SCHOTT 6R cuya altura y diámetro son 40 mm y 22 mm, respectivamente. Cada sonda de detección contiene 5 elementos de detección. La distancia entre dos elementos sensores adyacentes es de 3,05 mm.

Se diseña y fabrica una sonda de detección multipunto flexible utilizando litografía fotosensible y grabado químico. El dispositivo fabricado es capaz de extraer información relativa a la temperatura del producto durante el proceso de liofilización. La Figura 1 muestra un concepto y varios prototipos realizados del sensor propuesto. Usamos un método de fabricación establecido a gran escala para componentes electrónicos estándar para producir el sensor flexible propuesto. El dispositivo de detección no requerirá ninguna modificación del vial en contraste con Parvis et al.15 El diseño inalámbrico y de película flexible permite el uso del elemento de detección varias veces con diferentes tamaños de vial y sin restringir las prácticas industriales de carga automática. Además, varios termistores NTC (coeficiente de temperatura negativo) montados en el sustrato flexible permiten medir la temperatura a varias alturas en el vial. El usuario final puede revisar el diseño de acuerdo con las dimensiones del vial utilizado. En este documento, incluimos cinco elementos de detección en cada sonda de detección con el elemento inferior colocado en la base del vial. La distancia entre dos sondas de detección adyacentes es de 3,05 mm.

Proceso de fabricación de los sensores Kapton flexibles: (a) pasos de fabricación, (b) sustrato del sensor fabricado.

La Figura 2 muestra el proceso de fabricación empleado para crear los sensores de temperatura flexibles. Los sensores están fabricados en laminado de cobre Kapton Pyralux AP8555R de DuPont. El grosor del sustrato es de 0,127 mm y el grosor del cobre es de 0,018 mm. El cobre se modela mediante un proceso de microfabricación de litografía fotosensible. Específicamente, usamos fotorresistente de película seca negativa TentMaster TM200i de DuPont laminado en caliente sobre el sustrato flexible y expuesto a 14 mW/cm\(^{2}\) de luz ultravioleta a través de una fotomáscara usando el alineador MA6 Karl Suss. También usamos el grabador de cobre CE-100 de Transene para formar las trazas de cobre deseadas al final del paso de fabricación que se muestra en la Fig. 2b. El conjunto del sensor se puede transferir al exterior o al interior del vial según la aplicación, como se muestra en la Fig. 1.

El termistor NTC es un componente electrónico de tamaño reducido (0,4 mm \(\times\) 0,2 mm) que se utiliza para detectar la temperatura del producto. Este termistor está construido con óxidos metálicos que, cuando pasan por un proceso de sinterización, dan una resistencia eléctrica negativa (R) que depende de la temperatura (T). Debido a que tiene una gran pendiente negativa, un pequeño cambio de temperatura provocará un cambio sustancial en la resistencia eléctrica a una temperatura más baja. La desventaja de tal termistor es su característica no lineal. En consecuencia, cada termistor debe calibrarse para garantizar la precisión de la medición. La ecuación de Steinhart-Hart (S-H) es el modelo más utilizado para describir la característica no lineal del termistor, como se muestra a continuación.

Los símbolos son los siguientes: T es la temperatura en grados Kelvin, ln (R) es el logaritmo natural de la resistencia medida del termistor y A, B y C son constantes. Para obtener los valores de estas constantes, cada termistor se usa a tres temperaturas diferentes: 20 \(^\circ\)C, 0 \(^\circ\)C y − 40 \(^\circ\)C. Posteriormente, ajustamos los coeficientes de un polinomio de tercer orden en los valores de log-resistencia para que coincidan mejor con los valores de temperatura inversa (Fig. 3).

Ejemplo de respuesta de resistencia medida y ajustada frente a la temperatura del termopar 10K NTC.

La figura 4 muestra el diagrama de bloques de la electrónica de detección inalámbrica de baja potencia. Al igual que en el trabajo anterior13,26,27, el sistema en chip nRF52832 de Nordic Semiconductor28 se emplea para procesar y transmitir las mediciones a través de un enlace de radio de 2,4 GHz29. Las antenas transmisoras están ubicadas dentro de la cámara en el costado de cada vial al lado del tapón, como se muestra en la Fig. 1. La electrónica de detección recibe energía del recolector de RF P2110B de Powercast30, que almacena la energía de RF recolectada en un supercondensador. La detección de temperatura también utiliza el convertidor analógico a digital de aproximación sucesiva (SAADC) de 12 bits integrado. Los termistores de detección de temperatura están conectados a una resistencia de carga \(97\,\hbox {k}\Omega\). Cada circuito divisor de voltaje es independiente para cada termistor y recibe alimentación independiente de los pines de entrada/salida de uso general (GPIO) del microcontrolador. El voltaje del puente de cada circuito divisor de voltaje se conecta a un multiplexor de 8 a 1, un amplificador de ganancia previa y luego se mide con el ADC de 12 bits incorporado (voltaje de referencia de 0,6 V). Durante la operación, el microcontrolador ajusta dinámicamente el amplificador de ganancia previa para cada sensor de temperatura para contrarrestar la característica no lineal del termistor y evitar la saturación de voltaje. La antena monopolo receptora de 2,4 GHz está ubicada fuera de la cámara en la puerta de carga frontal, como se muestra en la Fig. 5. El sistema se probó con éxito en condiciones típicas de baja presión y temperatura de −80 C y 50 mTorr. Asimismo, Tipnis et al.31 ha mostrado los diferentes métodos de esterilización electrónica para aplicaciones similares.

Diagrama de bloques de la electrónica de detección inalámbrica.

Configuración experimental.

Para comprender el perfil de temperatura medido por los elementos sensores flexibles multipunto, creamos un modelo numérico para la etapa de secado principal de la solución en un vial utilizando el software COMSOL multiphysics32. El modelo permite obtener la distribución de temperatura en la superficie del vial y en el interior del vial (temperatura del producto). Los resultados de la simulación se validan con las mediciones reales y se investigan más a fondo.

En el modelo propuesto, resolvemos numéricamente el problema de transferencia de masa y calor transitorio (dominio del tiempo) durante la etapa de secado primario del proceso de liofilización del producto en un vial de vidrio. Se predice la variación de las temperaturas del producto y del vial y la posición del frente de sublimación. La geometría y las condiciones de contorno para el enunciado del problema axisimétrico 2D se muestran en la Fig. 6. El vial se llena inicialmente con una solución congelada de \(5\%\) manitol v/v. Esta se divide en la zona congelada (\(96\%\) del volumen total) y la zona seca (\(4\%\) del volumen total) cuando comienza la simulación.

En las simulaciones de COMSOL se utilizaron los siguientes módulos: "Transferencia de calor en medios porosos", "Ley de Darcy" y "Geometría deformada". En este modelo se tienen en cuenta varios mecanismos de transferencia de calor: flujos de calor por convección del ambiente, intercambio de calor entre el vial, el producto seco/congelado y el estante. Se resuelven las ecuaciones de transferencia de calor para la región de hielo sin convección y para la región seca con convección. La transferencia de masa se resuelve con la ley de Darcy y la densidad del vapor se calcula con la ley de los gases ideales. El intercambio de calor con el aire circundante y el estante está representado por los coeficientes de transferencia de calor. Se supone que las regiones secas y congeladas son homogéneas y se desprecia la presencia del gas inerte durante el proceso de secado primario. La presión de la cámara se establece en la parte superior del producto. Los valores de los principales parámetros utilizados en las simulaciones se enumeran en las tablas 2, 3 y 4. Se aplica una simulación completamente acoplada con un solucionador multifrontal masivamente paralelo disperso directo (MUMPS) con el método no lineal de Newton. La temperatura en la interfaz de sublimación se calcula utilizando la presión de vapor de saturación (ecuación de Clausius-Clapeyron21,33):

donde \(L_{S}\) es el calor latente de sublimación.

Los balances de masa y calor acoplados se resuelven en la interfaz de malla móvil y conducen a la condición de Stefan para obtener la velocidad de la interfaz:

donde \(Q_{S}\) es el salto de flujo de calor normal en la interfaz, \(\varepsilon\) es la porosidad del producto. Esto se evalúa usando el multiplicador de Lagrange con restricciones débiles habilitadas. La ecuación (3) describe la condición de Stefan para la velocidad de malla normal como parte del "Nodo de velocidad de malla normal prescrita". Se supone que la fase de hielo está inmóvil. El análisis transitorio con la interfaz de geometría deformada se realiza para rastrear la superficie del hielo dentro del vial (Fig. 6).

Mecanismos de transferencia de calor entre el vial, el producto, el estante y el ambiente durante la etapa de secado primario del proceso de liofilización.

La geometría simplificada del vial utilizada en la simulación COMSOL se muestra en la Fig. 7. Junto con las principales dimensiones geométricas del vial y los materiales, se muestra el tamaño de las zonas de calentamiento en el fondo del vial: 0,4 cm desde el borde del vial se utiliza como la zona con mayor transferencia de calor que imita un contacto más cercano de superficie a superficie de estante/vial.

Geometría de vial SCHOTT 6R simplificada utilizada en la simulación.

Configuraciones experimentales: (a) dos viales aislados (vidrio y plástico) con una cámara térmica (b) 2 viales centrales equipados con sensores flexibles colocados en el centro de una bandeja llena. ( c ) Configuración experimental para probar el calentamiento del termopar.

Las corridas de liofilización se realizaron en un liofilizador a escala de laboratorio (REVO, Millrock Technology, Kingston, NY) ubicado en el laboratorio de investigación LyoHub, Purdue University, como se muestra en la Fig. 5. El liofilizador está equipado con una aspiradora manómetro de capacitancia (MKS Instruments Baratron 622A) y un sensor de presión manométrica Pirani (Granville-Phillips 275 Mini-Convectron). Una antena monopolar de 915 MHz está montada en el lateral de la cámara para alimentar los sensores de forma inalámbrica. Además, para evitar fugas y proteger el cable coaxial del vacío durante la liofilización, se usa un conector SMA de alimentación directa al vacío personalizado para pasar el cable coaxial de RF dentro de la cámara para alimentar la antena. La computadora de recopilación de datos también está equipada con una memoria USB con conectividad ANT de 2,4 GHz para habilitar la conectividad del sensor necesaria.

Se realizan tres conjuntos de experimentos de liofilización con esta configuración para evaluar el rendimiento del sensor de temperatura flexible. Cada set se enfoca en explorar un escenario diferente, como se describe en los siguientes párrafos. Además, los experimentos de cada conjunto se repiten al menos tres veces para proporcionar datos fiables. Las recetas de liofilización predefinidas (Tabla 1) se utilizan en las tres ejecuciones en viales farmacéuticos 6R SCHOTT con 4 ml llenos de solución de D-manitol al 5% (Sigma Chemical Company, Alemania). La temperatura del estante, la temperatura del aire y la temperatura del producto se midieron con termopares convencionales tipo T de Omega en los tres experimentos.

El primer conjunto de experimentos (Fig. 8a) se centra en establecer el rendimiento adecuado del sensor en dos tipos de viales. Específicamente, probamos los sensores en dos tipos diferentes de viales hechos de vidrio (viales 6R SCHOTT) y plástico (viales SiO\(_{2}\): https://www.sio2ms.com/ ). También insertamos termopares (TC) convencionales en la ubicación inferior central de cada tipo de vial para medir la temperatura del producto. Se utiliza una cámara térmica IR (FLIR Lepton 3.5) para monitorear el comportamiento de congelación del producto.

El segundo conjunto de experimentos (Fig. 8b) se centra en evaluar el rendimiento del termopar virtual en condiciones realistas de liofilización. En este conjunto, dos viales equipados con sensores flexibles y TC convencionales se colocan en el centro de la bandeja. La bandeja incluye un total de aproximadamente 400 viales.

En el tercer conjunto de experimentos (Fig. 8c), cuatro viales equipados con sensores flexibles se colocan uno al lado del otro en el centro de la bandeja. A diferencia del primer y segundo conjunto, solo el vial central (círculo rojo en la Fig. 8c) también está equipado con un TC convencional. Este conjunto tiene como objetivo evaluar los efectos de calentamiento de TC convencionales con la ayuda del termopar virtual propuesto.

Las Figuras 9a,b muestran el perfil de temperatura medido por los cinco elementos sensores del termopar virtual durante la etapa de congelación del primer conjunto de experimentos para los viales de vidrio y plástico. En ambos casos, el elemento sensor inferior lee la temperatura más baja, mientras que el elemento superior muestra la temperatura más alta. Esto es de esperar ya que el elemento sensor inferior se coloca justo en la parte inferior del vial más cercano al estante. También se muestran las tomas de la cámara térmica para los viales de vidrio y plástico (Fig. 9).

La imagen térmica n.º 1 muestra el momento justo antes de que se produzca la nucleación en ambos viales. Como se muestra en la Fig. 9a,b, la nucleación descontrolada comienza justo después del n.º 1 y da como resultado un fuerte aumento de la temperatura (imagen n.º 2). La cámara térmica captura ambos momentos para ambos viales. Sin embargo, los dos perfiles de temperatura capturados por los elementos sensores no son idénticos debido a la diferente conductividad térmica del vidrio y el plástico, los diferentes grosores y masas de los viales y las diferentes formas de la base de los viales. Todos los elementos sensores suben rápidamente a − 2 \(^\circ\)C para el vial de vidrio, apenas un poco por debajo de la temperatura del producto. Por otro lado, los elementos sensores flexibles alcanzan temperaturas más bajas de hasta − 5 \(^\circ\)C para el vial de plástico.

Además, los perfiles de temperatura posteriores a la nucleación de los dos viales también son diferentes. Como indican los elementos sensores en el punto #4, el vial de vidrio se enfría desde abajo. La temperatura aumenta gradualmente desde el fondo hasta la parte superior del vial. Por otro lado, dicho perfil de enfriamiento no se observó en el caso del vial de plástico. El producto parece congelarse uniformemente dentro del vial de plástico. Estos resultados muestran que los elementos de detección flexibles capturan con éxito la dinámica de congelación en ambos viales.

Perfil de temperatura medido por los elementos sensores y tomas de cámara térmica (5 momentos de tiempo) para los viales de vidrio y plástico durante la etapa de congelación de 4 ml de solución de manitol al 5%.

Modelamos la etapa de secado principal y comparamos las lecturas del termopar virtual con los datos experimentales reales. Un estante completo de viales 6R (403 unidades) llenos con 4 ml de solución de manitol al 5% se liofiliza en el liofilizador REVO Millrock. La presión de la cámara se establece en 60 mTorr y la temperatura del estante en 20 \(^\circ \hbox {C}\). La Figura 12 demuestra la posición frontal de sublimación simulada con la malla computacional y los campos de temperatura del vial y el producto durante tres momentos. Los dominios poroso y sólido se entrelazan con una cuadrícula mapeada estructurada, mientras que el dominio vial se entrelaza con una cuadrícula no estructurada. La simulación comienza con una temperatura inicial uniforme de 228 K para el vial y el producto, y luego el frente avanza hacia abajo. El remallado automático de toda la geometría ocurre cuando la distorsión de las celdas alcanza un cierto nivel. La sublimación se detiene cuando el frente toca el fondo del vial después de 15,7 h. Durante el proceso de secado primario, el vial calienta el producto haciendo que el frente se propague más rápido en las proximidades de la pared del vial y se vuelva convexo. Las temperaturas del producto y del vial aumentan a medida que avanza la simulación debido a los mecanismos de transferencia de calor antes mencionados.

La figura 10 ilustra el perfil de temperatura registrado del vial n.° 7 (la posición en la bandeja se muestra en la figura 8b) durante el secado primario para una solución de manitol al 5 % p/v, monitoreado por dos elementos sensores flexibles no invasivos y dos termopares convencionales de calibre 36 colocados en los mismos viales respectivamente. Además, también se registraron los datos del proceso, incluida la temperatura del estante, la temperatura del aire y la medición de la presión del manómetro de capacitancia/Pirani. Durante esta ejecución, las recetas de liofilización predefinidas (Tabla 1) se utilizan con la temperatura del estante establecida en 20 \(^\circ \hbox {C}\) y una presión de cámara de 60 mTorr. Al comienzo del secado primario, la temperatura del estante aumenta de − 45 a 20 \(^\circ \hbox {C}\) . Esto provoca un fuerte aumento en la temperatura del vial, como se observa tanto en los elementos sensores como en las lecturas de los termopares convencionales. Al comienzo del secado primario (después de 4 h en la Fig. 10), el sensor inferior muestra la lectura más alta a medida que aumenta la temperatura del producto y el sensor superior muestra la más baja. A medida que continúa el secado primario y avanza el frente de sublimación, esta tendencia se invierte (punto de inflexión) y la lectura del sensor superior supera las lecturas del sensor superior-medio, medio, medio-inferior e inferior. Como se muestra en la Fig. 10, se captura mediante lecturas de elementos de detección. El punto final de secado principal se puede determinar en función de las mediciones de presión del manómetro de capacitancia y presión de Pirani34. El secado primario termina cuando la lectura de Pirani converge a la medición del manómetro de capacitancia. Todos los elementos sensores de temperatura mostraron una concordancia perfecta en el perfil de lecturas de temperatura con los datos obtenidos de los termopares. Curiosamente, ambos elementos de detección de temperatura multipunto indicaron un aumento temprano de la temperatura cerca del final del secado primario en relación con los datos de termopar convencionales que identifican el calentamiento de las paredes de los viales.

Parámetros del proceso de etapa de secado primario para la receta descrita en la Tabla 1. Lecturas del manómetro de capacitancia CM y lecturas del indicador Pirani Pirani, \(T_{sh}\) temperatura del estante, \(T_{air}\) temperatura del aire en la cámara. Temperatura del producto medido: TC: lecturas de termopar y lecturas de sensores flexibles codificadas por colores de viales SCHOTT 6R llenos con 4 ml de solución de manitol al 5 %.

Lecturas de elementos de detección de temperatura frente a lectura de termopar virtual en las paredes del vial y dentro del vial durante la etapa de secado primario para tres sensores en el vial central n.º 7 (la posición esquemática del vial se muestra en la Fig. 8b).

Posición frontal de sublimación simulada (curva morada) con malla computacional y campos de temperatura del vial y el producto para 0, 8 y 15 h.

Evaluación del rendimiento del termopar virtual para el vial central n.° 7 (la posición esquemática del vial se muestra en la Fig. 8b) durante la etapa de secado primario.

Evaluación del rendimiento del termopar virtual para el vial central n.° 6 (la posición esquemática del vial se muestra en la Fig. 8b) durante la etapa de secado primario.

El rendimiento del termopar virtual se validó utilizando datos de los experimentos de liofilización como se mencionó en las secciones anteriores. El modelo numérico se ajustó para que coincidiera con los datos del elemento sensor durante la etapa de secado primario que se muestra en la Fig. 10. Como resultado, la lectura numérica del termopar debe estar cerca de la temperatura del producto medida por un termopar convencional en el experimento, lo que significaría que el buen rendimiento de los termopares virtuales. Los parámetros de entrada se dividieron en tres grupos: el primero son los parámetros de simulación fijos (Tabla 2). Estos parámetros no están sujetos a cambios de una ejecución a otra para el mismo producto (como las propiedades del vial de vidrio, las propiedades del material (es decir, las propiedades del producto seco) y las características del hielo/vapor). El segundo grupo son los parámetros de simulación del proceso (Tabla 3). Estos parámetros son los datos reales del proceso, incluidas las temperaturas del aire/plataforma (medidas con termopares convencionales) y la presión de la cámara (medida con un manómetro de capacitancia) que se utilizan directamente en el modelo. El último grupo, denominado parámetros de proceso sintonizados (Tabla 4), incluye parámetros que varían de un vial a otro (es decir, coeficientes de transferencia de calor). Están ajustados para hacer coincidir la salida del termopar virtual con los datos reales de los elementos de detección. La viscosidad del vapor se calculó utilizando la expresión derivada de Alexeenko et al.35 donde los valores medidos experimentalmente36,37,38,39 y los datos de la Asociación Internacional para las Propiedades de la Formulación del Agua y el Vapor40 se utilizaron para la viscosidad del vapor de agua en el rango de \(-23\;^\circ C\) a \(227\;^\circ C\). El ajuste de la curva de ley de potencia basado en el modelo molecular de esfera dura variable (VHS) con un diámetro efectivo de \(5.78 \text{\AA}\):

Las líneas continuas en la Fig. 11 muestran los perfiles de temperatura medidos por los elementos sensores. La simulación se realiza para el vial #6 y el vial #7, como se indica en la Fig. 8b. Ambos viales están rodeados por otros seis viales y pueden considerarse viales centrales. En ambos casos, la simulación está dentro de 1 \(^\circ \hbox {C}\) del experimento. En la simulación se utilizan las lecturas experimentales de la temperatura del aire en las inmediaciones del vial y la temperatura real del estante. La figura 11 muestra las mediciones de los elementos sensores frente a las mediciones del termopar virtual para los sensores del vial n.º 6 y 3: superior, medio e inferior. Se demuestra la estrecha concordancia entre estas lecturas.

Las Figuras 13b y 14b muestran los perfiles de temperatura obtenidos a partir de las lecturas numéricas del termopar y las lecturas del termopar convencional después de ajustar el modelo para que coincida con los datos de los elementos sensores de los viales n.° 6 y n.° 7. Los coeficientes de transferencia de calor se ajustaron a 9 y 12 W/m\(^2\)/K, así como a 8 y 11 W/m\(^2\)/K para el centro y el borde del fondo del vial para dos viales , correspondientemente. Además, se aplicó un coeficiente de transferencia de calor de 0,2 W/m\(^2\)/K a la parte superior del vial sobre el producto durante el proceso de ajuste. Las lecturas de temperatura de los elementos sensores y los resultados de las simulaciones se muestran para ambos viales en las Figs. 13a y 14a. La simulación (líneas discontinuas) está dentro de 1\(^\circ\)–2\(^\circ\) de los datos experimentales durante todo el período de secado primario. Las desviaciones cercanas al final del secado primario se deben a los criterios artificiales del final del proceso en simulación. Se supone que el proceso ha terminado cuando la distancia mínima entre el frente de congelación y el fondo del vial es cercana a cero. Así, cuando el borde del frente de sublimación llega al fondo del vial, la simulación se detiene. Como se muestra en las Figs. 13b y 14b, los datos numéricos de temperatura del termopar muestran una excelente concordancia con la lectura del termopar convencional. Por lo tanto, se muestra que el termopar virtual mide la temperatura real del producto de manera precisa y no invasiva.

La Figura 15 muestra la resistencia a la transferencia de masa calculada para una torta seca de solución de manitol al 5% y comparada con la expresión obtenida empíricamente por Pikal et al.41 en función del espesor seco o espesor de torta \(L_{ck}\) como:

donde \(A_0 = 1.4\), \(A_1 = 16\), \(A_2 = 0\).

La resistencia de la torta de la simulación actual se calcula de acuerdo con19:

donde \(A_{p}\) es un área de producto, \(P_{sub}\) y \(P_{ch}\) son las presiones de cámara y frente de sublimación, \(\dot{m}_{ice}\ ) es una tasa de sublimación del hielo. El \(R_p\) mide la impedancia del flujo de vapor resultante de la estructura de la capa seca. Vale la pena señalar que en la simulación multifísica actual, la permeabilidad del producto es uno de los parámetros análogos a \(R_p\). En la Fig. 15, se puede ver que la curva \(R_p\) del 5% de manitol se calculó usando los datos de la simulación COMSOL, y la obtenida por Pikal et al.41 es muy similar. La resistencia del producto es un parámetro que puede verse afectado por el protocolo de congelación, particularmente con la temperatura de nucleación. Aunque la simulación actual considera el calentamiento no uniforme del vial y tiene en cuenta las propiedades del producto y del vial, algunos factores no pueden medirse ni contabilizarse directamente en la simulación. Por ejemplo, la posición relativa de los viales en el estante puede variar debido al proceso de carga o al factor humano, la variación en la transferencia de calor del estante y la distribución de presión dentro de la cámara también se encuentran entre dichos factores. En general, además de la coincidencia de temperatura del producto, la forma de la curva \(R_p\) de la simulación muestra que el modelo refleja fielmente la física del proceso real.

Resistencia del producto calculada en base a la simulación de la etapa de secado primario de 4 ml de solución de manitol al 5% en viales 6R SCHOTT vs \(R_{p}\) de Pikal et al.41.

Con la capacidad de medir la temperatura del producto cerca del centro del fondo del vial durante el secado primario, utilizamos la potencia del termopar virtual para investigar los efectos del calentamiento del termopar convencional. La Figura 8c muestra la configuración de este experimento, donde se colocaron tres viales equipados con un termopar virtual en el centro de una bandeja llena (puntos verdes en la Fig. 8c), rodeando un vial equipado tanto con un termopar virtual como con un termopar convencional. Este efecto se demuestra en la Fig. 16. La temperatura en las paredes de cuatro viales en el centro de la estantería se midió utilizando elementos sensores. Para cada vial, se realizó la simulación y se ajustaron los coeficientes de transferencia de calor para lograr la mejor concordancia entre las lecturas de los elementos sensores experimentales y la simulación. A partir de la Fig. 16, se puede ver que en el vial #10, se alcanza un acuerdo perfecto entre la medición del termopar convencional y la simulación numérica del termopar. El coeficiente de transferencia de calor se ajustó para otros viales para obtener el acuerdo experimento/simulación. La figura 16 muestra cuatro lecturas de termopares numéricos en cuatro viales, así como una lectura de termopar convencional en el vial n.º 10. Hay una coincidencia perfecta entre las lecturas de termopar convencionales/numéricas en el vial n.º 10. La diferencia promedio entre la lectura de la temperatura del producto del termopar virtual y la registrada por la lectura del termopar convencional es \(1.01\,^\circ\)C (con el vial 6) y \(1.37\,^\circ\)C (con el vial 7). La diferencia máxima es \(1.56\,^\circ\)C (con vial 7). Estas diferencias de temperatura calculadas se deben a la presencia del termopar convencional en un vial. Así, el uso de sensores flexibles permite realizar mediciones de temperatura reales. En la información complementaria se presentan experimentos adicionales que demuestran el efecto del termopar en el proceso de sublimación.

Perfiles de temperatura del producto durante la etapa de secado primario. Lecturas virtuales de termopar para viales sin termopar (Vial 6, 7, 8), vial con termopar (Vial 10 con TC) y lecturas experimentales de termopar (TC Experiment).

El desarrollo de procedimientos de liofilización óptimos para diferentes formulaciones en viales incluye pruebas experimentales y enfoques computacionales para medir la temperatura del producto. El control estricto de la temperatura es esencial en los pasos de congelación y secado primario porque los protocolos de congelación y secado primario determinan la estructura del producto seco (torta). Para obtener un producto secado uniformemente en todo el lote, es necesario controlar la temperatura durante estas etapas con precisión. En particular, la nucleación del hielo durante la etapa de congelación debe ocurrir en un intervalo de temperatura ajustado. Lo que es más importante, la temperatura del producto debe mantenerse de manera segura por debajo de la temperatura de colapso durante la etapa de secado primario. Debido a la presencia de agua ligada en el producto después de la etapa de secado primario, la temperatura de colapso puede ser relativamente baja. Además, los parámetros críticos del proceso deben controlarse en consecuencia para optimizar el proceso y reducir la duración de la etapa primaria. Junto con la presión de la cámara, la temperatura del estante es uno de los parámetros que define el espacio de diseño para la etapa de secado principal del proceso de liofilización. Tradicionalmente, la temperatura del estante depende de la temperatura del fluido de transferencia de calor (es decir, aceite de silicona o cloruro de metileno) dentro de los estantes, que es rastreada por el sistema de control y configurada para seguir el perfil preestablecido. Sin embargo, el control de la transferencia de calor obtenido por el control y la manipulación de la temperatura del estante es relativamente lento, en parte debido a la inercia térmica del sistema, por lo que el calentamiento y enfriamiento del estante puede inducir un retraso considerable en la respuesta de la temperatura del producto. Alternativamente, la presión de la cámara de la secadora se puede controlar y manipular, ya que el flujo de calor del estante al producto depende en gran medida de ello. Sin embargo, este enfoque puede ser bastante arriesgado porque la temperatura del producto prácticamente sigue las variaciones de presión; por lo tanto, cambios de unos pocos pascales podrían fácilmente comprometer la calidad del producto.

Dado que la parte crítica de cualquier procedimiento de liofilización es la etapa de secado primario, se debe prestar especial atención a los parámetros de modelado críticos del secado de un sistema de hielo sólido de torta porosa. En este trabajo, se propuso e investigó una nueva tecnología, termopar virtual, basada en el uso de sensores de temperatura multipunto flexibles y simulación multifísica avanzada, como un medio para monitorear el comportamiento de congelación y secado y la temperatura del producto durante la congelación. -proceso de secado. El termopar virtual desarrollado que combina el modelo bidimensional con el submodelo de sublimación de superficie se puede utilizar como una herramienta informática independiente, rápida y precisa para predecir la dinámica de liofilización. Sin embargo, también se puede incluir en un marco computacional CFD 3D general como una parte vital del modelo de liofilizador virtual final. Además, el modelo bidimensional de liofilización se puede extender a tres dimensiones y capturar con precisión los efectos de calentamiento no uniformes del vial, como el efecto de borde y la forma 3D del frente de sublimación dentro del vial. Se encontró que el termopar virtual propuesto proporciona resultados cuantitativamente precisos para el comportamiento de secado. En particular, los elementos de detección multipunto flexibles pueden brindar información sobre el perfil de temperatura en la pared del vial. Esta información, combinada con la simulación multifísica avanzada, proporciona la temperatura, la posición y la forma reales del producto de la interfaz de sublimación y coincide perfectamente con la medición de termopar convencional. La tecnología de termopar virtual propuesta puede realizar un seguimiento eficaz del perfil de temperatura dentro del volumen de la solución de un vial individual durante el proceso de liofilización.

Alexeenko, A. & Topp, E. Direcciones futuras: hoja de ruta de la tecnología de liofilización hasta 2025 y más allá. Tecnología de secado. Biotecnología. Farmacia aplicación 20, 355–372 (2020).

Artículo Google Académico

Clavo, S. et al. Mejores prácticas recomendadas para instrumentación de monitoreo de procesos en liofilización farmacéutica–2017. AAPS PharmSciTech 18, 2379–2393 (2017).

Artículo CAS Google Académico

Searles, JA, Carpenter, JF y Randolph, TW La temperatura de nucleación del hielo determina la tasa de secado primario de liofilización para muestras congeladas en un estante con temperatura controlada. J. Pharm. ciencia 90, 860–871 (2001).

Artículo CAS Google Académico

Roy, ML & Pikal, MJ Control de procesos en liofilización: Determinación del punto final de secado por sublimación mediante un sensor electrónico de humedad. PDA J. Pharm. ciencia Tecnología 43, 60–66 (1989).

CAS Google Académico

Milton, N., Pikal, MJ, Roy, ML & Nail, SL Evaluación de la medición de la temperatura manométrica como método para monitorear la temperatura del producto durante la liofilización. PDA J. Pharm. ciencia Tecnología 51, 7–16 (1997).

CAS PubMed Google Académico

Bosca, S., Barresi, AA & Fissore, D. Uso de un sensor blando para la estimación rápida de la resistencia de la torta seca durante un ciclo de liofilización. En t. J. Pharm. 451, 23–33 (2013).

Artículo CAS Google Académico

Patel, SM, Doen, T. y Pikal, MJ Determinación del punto final del secado primario en el control del proceso de liofilización. AAPS PharmSciTech 11, 73–84 (2010).

Artículo CAS Google Académico

Demichela, M., Barresi, AA & Baldissone, G. El efecto del error humano en el monitoreo y control de temperatura de procesos de liofilización por medio de termopares. Frente. química 6, 419 (2018).

Artículo ADS CAS Google Académico

Velardi, SA, Hammouri, H. & Barresi, AA Monitorización en línea de la fase de secado primario del proceso de liofilización en vial mediante un observador basado en filtro Kalman. química Ing. Res. Des. 87, 1409–1419 (2009).

Artículo CAS Google Académico

Bosca, S., Barresi, AA & Fissore, D. Uso de sensores blandos para monitorear un proceso de liofilización de productos farmacéuticos en viales. Farmacia desarrollo Tecnología 19, 148–159 (2014).

Artículo CAS Google Académico

Oddone, I., Fulginiti, D., Barresi, AA, Grassini, S. & Pisano, R. Monitoreo de temperatura no invasivo en liofilización: Control de congelación como estudio de caso. Tecnología de secado. 33, 1621–1630 (2015).

Artículo Google Académico

Grassini, S., Mombello, D., Neri, A., Parvis, M. y Vallan, A. Termopar depositado en plasma para la medición de temperatura no invasiva. En la Conferencia de Tecnología de Medición e Instrumentación IEEE de 2009, 732–736 (IEEE, 2009).

Jiang, X. et al. Sistema de detección de temperatura inalámbrico multipunto para monitorear la liofilización farmacéutica. Frente. química 6, 288 (2018).

Artículo ANUNCIOS Google Académico

Kasper, JC, Wiggenhorn, M., Resch, M. & Friess, W. Implementación y evaluación de un sistema de fibra óptica como nueva herramienta de monitoreo de procesos durante la liofilización. EUR. J. Pharm. Biofarmacia 83, 449–459 (2013).

Artículo CAS Google Académico

Parvis, M., Grassini, S., Fulginiti, D., Pisano, R. y Barresi, AA Conjunto de termopares pulverizados para el mapeo de la temperatura del vial. En las Actas de la Conferencia Internacional de Tecnología de Medición e Instrumentación (I2MTC) de IEEE de 2014, 1465–1470 (IEEE, 2014).

Schneid, S. & Gieseler, H. Evaluación de un nuevo sistema inalámbrico de interrogación remota de temperatura (TEMPRIS) para medir la temperatura del producto durante la liofilización. AAPS PharmSciTech 9, 729–739 (2008).

Artículo CAS Google Académico

Lietta, E., Colucci, D., Distefano, G. & Fissore, D. Sobre el uso de la termografía infrarroja para monitorear un proceso de liofilización de viales. J. Pharm. ciencia 108, 391–398 (2019).

Artículo CAS Google Académico

Barresi, AA et al. Control en línea del proceso de liofilización. Un enfoque suave utilizando sensores de software. En t. Refrig. J. 32, 1003–1014 (2009).

Artículo CAS Google Académico

Pikal, MJ, Roy, M. & Shah, S. Transferencia de masa y calor en la liofilización de viales de productos farmacéuticos: papel del vial. J. Pharm. ciencia 73, 1224–1237 (1984).

Artículo CAS Google Académico

Millman, M., Liapis, A. & Marchello, J. Un análisis del proceso de liofilización utilizando un modelo de sorción-sublimación y varias políticas operativas. AIChE J. 31, 1594–1604 (1985).

Artículo CAS Google Académico

Mascarenhas, W., Akay, H. & Pikal, M. Un modelo computacional para el análisis de elementos finitos del proceso de liofilización. computar Aplicación de métodos mecánico Ing. 148, 105–124 (1997).

Artículo ANUNCIOS Google Académico

Sheehan, P. & Liapis, AI Modelado de las etapas de secado primario y secundario de la liofilización de productos farmacéuticos en viales: Resultados numéricos obtenidos de la solución de un modelo de liofilización dinámico y espacialmente multidimensional para diferentes políticas operativas. Biotecnología. Bioing. 60, 712–728 (1998).

3.0.CO;2-4" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F%28SICI%291097-0290%2819981220%2960%3A6%3C712%3A%3AAID-BIT8%3E3.0.CO%3B2-4" aria-label="Article reference 22" data-doi="10.1002/(SICI)1097-0290(19981220)60:63.0.CO;2-4">Artículo CAS Google Académico

Koganti, VR et al. Investigación del espacio de diseño para la liofilización: uso de modelos para el segmento de secado primario de un ciclo de liofilización. AAPS PharmSciTech 12, 854–861 (2011).

Artículo CAS Google Académico

Shivkumar, G., Kazarin, PS, Strongrich, AD & Alexeenko, AA Lyopronto: Una herramienta de optimización del proceso de liofilización de código abierto. AAPS PharmSciTech 20, 1–17 (2019).

Artículo CAS Google Académico

Ravnik, J. et al. Modelo de liofilización de una solución de manitol en agua en un liofilizador a escala de laboratorio. J. Entrega de Drogas. ciencia Tecnología 45, 28–38 (2018).

Artículo CAS Google Académico

Raghunathan, N., Jiang, X., Peroulis, D. y Ganguly, A. Sondas de temperatura inalámbricas de baja potencia para el control de procesos alimentarios/farmacéuticos. En 2015 Sensores IEEE, 1–4 (IEEE, 2015).

Raghunathan, N., Jiang, X., Ganguly, A. y Peroulis, D. Sondas de temperatura criogénicas inalámbricas sin batería y de bajo consumo basadas en hormigas para el control de procesos industriales. En 2016 Sensores IEEE, 1–3 (IEEE, 2016).

Nordic Semiconductor, Inc. SoC multiprotocolo nRF52832 ANT (2020).

Garmin Canada Inc. Uso y protocolo de mensajes ANT: THIS IS ANT (2020).

Receptor Powercast Co. P2110B 915 MHz RF Powerharvester.

Tipnis, NP & Burgess, DJ Esterilización de dispositivos médicos implantables a base de polímeros: una revisión. En t. J. Pharm. 544, 455–460 (2018).

Artículo CAS Google Académico

COMSOL Inc. Liofilización.

Brown, OL La ecuación de Clausius-Clapeyron. J. Chem. Educar 28, 428 (1951).

Artículo CAS Google Académico

Gieseler, H., Kramer, T. & Pikal, MJ Uso de medición de temperatura manométrica (MTM) y tecnología de liofilización inteligente\(^{\rm TM}\) para el desarrollo de un ciclo de liofilización optimizado. J. Pharm. ciencia 96, 3402–3418 (2007).

Artículo CAS Google Académico

Alexeenko, AA, Ganguly, A. & Nail, SL Análisis computacional de la dinámica de fluidos en liofilización farmacéutica. J. Pharm. ciencia 98, 3483–3494 (2009).

Artículo CAS Google Académico

Smith, C. Un estudio experimental de las propiedades viscosas del vapor de agua. proc. R. Soc. largo Ser. Un Contener. Papilla. Matemáticas. física Carbonizarse. 106, 83–96 (1924).

ADS CAS Google Académico

Teske, V., Vogel, E. & Bich, E. Mediciones de viscosidad en vapor de agua y su evaluación. J. Chem. Ing. Datos 50, 2082–2087 (2005).

Artículo CAS Google Académico

Yasumoto, I. Viccosidad del vapor de agua en el rango de temperatura de \(6^\circ\) c a \(296^\circ\) c. Toro. química Soc. Jpn. 43, 3917-3919 (1970).

Artículo CAS Google Académico

Braune, H. & Linke, R. Sobre la fricción interna de algunos gases y vapores. física Chem. 148 , 195 (1930).

CAS Google Académico

Cooper, J. & Dooley, R. Asociación internacional para las propiedades del agua y el vapor: Publicación sobre la formulación de iapws 2008 para la viscosidad de la sustancia ordinaria del agua (Comunicado de IAPWS, Secretaría de IAPWS, 2008).

Pikal, M. Uso de datos de laboratorio en el diseño de procesos de liofilización: coeficientes de transferencia de calor y masa y la simulación por computadora de liofilización. PDA J. Pharm. ciencia Tecnología 39, 115–139 (1985).

CAS Google Académico

Descargar referencias

Este trabajo fue financiado por la subvención n.º 1827717 de la Fundación Nacional de Ciencias: Sensores, modelado computacional y tecnologías bioanalíticas para la liofilización de circuito cerrado.

Estos autores contribuyeron por igual: Xiaofan Jiang y Petr Kazarin.

Elmore Family School of Electrical and Computer Engineering, Purdue University, West Lafayette, 47907, EE. UU.

Xiaofan Jiang, Michael D. Sinanis, Ahmad Darwish, Nithin Raghunathan y Dimitrios Peroulis

Escuela de Aeronáutica y Astronáutica, Universidad de Purdue, West Lafayette, IN, 47907, EE. UU.

Petr Kazarin y Alina Alexeenko

Escuela Davidson de Ingeniería Química, Universidad de Purdue, West Lafayette, IN, 47907, EE. UU.

Alina Alekseenko

Escuela de Ingeniería Industrial, Universidad de Purdue, West Lafayette, IN, 47907, EE. UU.

Michael D. Sinanis

Centro de Nanotecnología Birck, Universidad de Purdue, West Lafayette, IN, 47907, EE. UU.

Petr Kazarin, Michael D. Sinanis, Ahmad Darwish, Nithin Raghunathan, Alina Alexeenko y Dimitrios Peroulis

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

DP, XJ y NR concibieron el sensor; NR, MS y XJ desarrollaron el método de fabricación del sensor; PK y AA desarrollaron el enfoque de modelado; modelado realizado por PK; DP, AA, XJ, NR, AD y PK diseñaron los experimentos; XJ, AD y PK realizaron mediciones experimentales; Todos los autores analizaron los resultados y revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Alina Alexeenko.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Acceso abierto Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente. proporcionar un enlace a la licencia Creative Commons e indicar si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Jiang, X., Kazarin, P., Sinanis, MD y col. Una medición de temperatura de producto multipunto no invasiva para liofilización farmacéutica. Informe científico 12, 12010 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-16073-x

Descargar cita

Recibido: 18 noviembre 2021

Aceptado: 09 mayo 2022

Publicado: 14 julio 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-16073-x

Cualquier persona con la que compartas el siguiente enlace podrá leer este contenido:

Lo sentimos, un enlace para compartir no está disponible actualmente para este artículo.

Proporcionado por la iniciativa de intercambio de contenido Springer Nature SharedIt

Al enviar un comentario, acepta cumplir con nuestros Términos y Pautas de la comunidad. Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros términos o pautas, márquelo como inapropiado.